Путешествие подорвало его здоровье, однако Дидро еще несколько лет отдавал много сил литературным проектам. Он приготовил обширный материал для своего друга Г. Рейналя, писавшего Историю обеих Индий (Histoire de deux Indes), с резкой критикой колониальной политики Франции; опубликовал обширное Эссе о Сенеке (Essai sur Snque), где пытался оправдать философа и государственного деятеля, в котором привычно видели воплощенное лицемерие; в рукописи остался законченный большой трактат по физиологии. В феврале 1774 его разбил удар, и 31 июля того же года Дидро умер; его жена Нанетта воспрепятствовала попыткам обратить умирающего в лоно церкви. В согласии с его желанием дочь Анжелика отослала экземпляр ненапечатанных рукописей Екатерине II. В Петербург была перевезена и библиотека Дидро, купленная императрицей еще в 1765.

Литературное наследие Дидро составляют две группы произведений. Одна – это сочинения, напечатанные при его жизни и представляющие большой, но по существу лишь исторический интерес; другая – несколько замечательных произведений в прозе, едва известных современникам Дидро, но много говорящих современному читателю. Самое раннее из них – роман Монахиня (La Religieuse), в котором содержится великолепное исследование психологии монашеской жизни, равно как резкие ее обличения. По-видимому, Дидро не показывал Монахиню своим друзьям, хотя под конец жизни опубликовал роман в «Корреспонданс литерер». Еще большую скрытность он проявил в отношении вскоре набросанного, а возможно и написанного набело диалога Племянник Рамо (Le Neveu de Rameau). Это необычное произведение, которое так любили И.В. Гёте (переведший его на немецкий), Г.В.Ф. Гегель (обращавшийся к нему в Феноменологии духа), К. Маркс (отдававший Дидро предпочтение перед всеми другими прозаиками) и З. Фрейд (нашедший, что здесь предвосхищен Эдипов комплекс), вне сомнения, сам Дидро не собирался публиковать.

Произведение открыто для многих интерпретаций, однако в определенном отношении представляет собой размышление о природе гениальности. В диалоге участвуют философ (можно назвать его вторым «я» Дидро) и его знакомый Жан-Франсуа Рамо, племянник выдающегося композитора Жана-Филиппа Рамо – сам неудавшийся композитор, опустившийся человек, который погряз в нищете и прославился лишь экстравагантными теориями и шутками. Нужда заставляет его вести паразитическое существование, фиглярством добывая себе хлеб и кров, и он излагает целую науку о паразитизме. Второе «я» Дидро то забавляется, то испытывает к собеседнику отвращение, но признает, что опровергнуть его доводы нелегко. В этом, однако, и нет особой нужды, так как для самого Рамо не тайна, что в его построениях есть фатальный изъян. Обманувшись во всех своих упованиях, он пытается обрести опору в цинизме, но и цинизм оказывается ненадежной точкой отсчета.

В 1769 Дидро написал полный фантазии пародийно сократический диалог о материализме Сон Даламбера (Rve de d'Alembert). Дидро и Даламбер беседуют о Декарте, и Дидро развивает один из своих любимых материалистических парадоксов, состоящий в том, что вся материя наделена способностью чувствовать, так что нет нужды вслед за картезианцами говорить о «душе». Последнее выдающееся литературное произведение Дидро, Жак-фаталист (Jacques le fataliste), написанное годом-двумя позже, навеяно Тристрамом Шенди Л.Стерна. Это пикарескный роман, перебиваемый отступлениями, внутри которых имеются свои отступления; в центре – безымянный Хозяин и его слуга Жак, действие состоит в их соперничестве друг с другом за власть; верх без труда берет Жак. Взаимоотношения героев и переход власти из рук в руки воспринимаются как притча, обладающая многогранным содержанием: речь идет и о природе литературного вымысла, и об отказе повествователя служить смиренным слугой или пособником читателя, и о французском обществе и зависимости дворянства от третьего сословия, и о судьбе, о необходимости для каждого признать ее верховную власть. В диалоге Сон Даламбера Дидро размышляет о сущности материализма, в романе – о всесилии детерминизма. Живой и веселый характер повествования напоминает сочинения Стерна, однако, парадоксальность и глубина – заслуга Дидро.