Одним из основных поставщиков статей для Дидро был П.Гольбах, чей дом стал своего рода фабрикой, где переводились и откуда распространялись труды радикального и атеистического характера. На обедах у Гольбаха Дидро встретился и свел знакомство с Д. Юмом, Д. Гарриком, Д. Уилксом и Л. Стерном.

Вскоре после появления первого тома Энциклопедии Дидро опубликовал Письмо о глухих и немых (La Lettre sur les sourds et muets), продолжавшее более раннее Письмо о слепых. Оба Письма исходят из теории Дж.Локка, которую Дидро и его друзья-просветители считали непреложной истиной: не существует «врожденных идей», все знание приобретается из опыта. Письмо о глухих и немых содержит неожиданный поворот мысли: раздумывая о том, как нужно представлять происхождение языка, когда существуют глухонемые, автор приходит к «иероглифической» теории природы поэзии. В обоих Письмах главенствует дорогая для Дидро мысль: философу может потребоваться «ослепить себя», чтобы по-настоящему видеть, и «стать глухим», чтобы как следует слышать.

Связано с Письмами и другое сочинение Дидро этого периода – Мысли об объяснении природы (Penses sur l interprtation de la nature, 1753), серия размышлений о роли «догадки» в науке. Незадолго до этого естествоиспытатель Ж.Л.Л. Бюффон подверг критике претензии математики на абсолютную роль в познании, и Дидро вслед ему доказывал, что господство математики, которая представляет собой набор условных формул и имеет дело с абстрактными сущностями, отнюдь не идентичными реальным явлениям, подходит к концу, и она должна уступить место естественным наукам. Эта перемена, утверждал далее Дидро, приведет к тому, что новая и творчески более значительная роль будет принадлежать опытному знанию.

Около 1756 под впечатлением от случайно попавшей ему в руки комедии К. Гольдони Настоящий друг Дидро написал драму Побочный сын (Le Fils naturel), в развитии действия близко следующую за пьесой Гольдони (местами два произведения почти неотличимы), однако стремящуюся придать конфликту более серьезный философский характер. В сопутствующем пьесе трактате герой намечает программы нового, реформированного театра, порывающего с условностями классицизма. Недоброжелатели Дидро поспешили обвинить его в плагиате, и пьеса имела во Франции скромный успех, зато вторая пьеса Дидро, Отец семейства (Le Pre de famille), вошла в репертуар «Комеди-Франсез». Сочинения, в которых он изложил свое понимание театрального искусства и концепцию новой, домашней драмы имели значительный резонанс, особенно за пределами Франции.

Через Ж-Ж.Руссо Дидро познакомился с немецким литератором Ф.М. Гриммом, который издавал рукописный журнал «Корреспонданс литерер», знакомивший королевских особ с культурной жизнью Парижа. Начиная с 1759 Дидро освещал в нем устраиваемые раз в два года выставки живописи в Лувре – Салоны (Salons). Готовя эти статьи, он посещал мастерские знаменитых французских художников. Его пространные «обозрения» по форме часто представляли собой сюжетные повествования или философские фантазии, охватывающие самые разные темы.

Из этих и других сочинений Дидро возникает продуманная и ясная система эстетических взглядов, тесно связанная с его этическими концепциями. Эта связь хорошо видна на примере Парадокса об актере (Paradoxe sur le comdien). Сочинение было начато как отзыв о книге, посвященной английскому актеру Д.Гаррику, но приобрело форму диалога об искусстве и актерской игре. Впоследствии обсуждавшееся и оспаривавшееся многими актерами, оно затрагивало и более широкую тему, так как Дидро обосновывает парадокс, согласно которому талант оплачивается высокой ценой – одаренные талантом люди становятся бесчувственными чудовищами.

В середине 1760-х годов, когда работа над Энциклопедией почти закончилась, Дидро, заботясь о приданом для дочери, решил продать свою библиотеку. Его друг и работодатель Гримм, благодаря «Корреспонданс литерер» хорошо знакомый с Екатериной II, предложил ей приобрести библиотеку. Царица согласилась, поставив условием, что Дидро останется хранителем библиотеки и ее личным библиотекарем. Дидро стал советником Екатерины II в делах, связанных с живописью, помог ей положить начало коллекции Эрмитажа. В 1773 он отправился в Санкт-Петербург, где был принят с особыми почестями. В нескольких трактатах, написанных для Екатерины II в эту пору и позднее, Дидро пытался (без заметного успеха) разъяснить зло абсолютистской власти, склонить к освобождению крестьян от крепостной зависимости, написал замечания на проект Наказа.