Высказывания его о проблеме познания довольно случайны и разбросаны в разных местах, но все они носят печать того синтеза эмпиризма и рационализма, который воодушевляет Лейбница в его «Nouveaux essais». Радищев прежде всего категорически стоит за то, что «опыт есть основание всего естественного познания». В духе французского сенсуализма Радищев замечает: «Ты мыслишь органом телесным (мозгом); как можешь представить себе что-либо внетелесное?» Но эта чувственная основа знания должна быть восполняема тем, что может привнести разум, – поэтому Радищев различает опыт чувственный от опыта «разумного»[3, с. 75]. Дальше Радищев говорит: «Все силы нашего познания не различны в существовании своем, – эта сила познания едина и неразделима». В этих мыслях Радищев верен Лейбницу, ему же он следует в признании закона «достаточного основания».

Следуя Лейбницу же, Радищев развивает свои мысли о познании внешнего мира. «Вещество само по себе неизвестно человеку», – утверждает он совершенно в духе Лейбница. «Внутренняя сущность вещи, – утверждает Радищев, – нам неизвестна; что есть сила сама по себе, мы не знаем; как действие следует из причины – тоже не знаем». Так же близок Радищев к Лейбницу в учении о законе непрерывности: «Мы почитаем доказанным, – говорит Радищев, – что в природе существует явная постепенность». Этот «закон лестницы», как выразился в одном месте Радищев, есть тот же принцип, который утверждает и Лейбниц [3, с. 160-164].

В этих мыслях Радищева о познании он вполне верен Лейбницу, но когда он переходит к самому содержанию знания, он решительно расходится с ним, и прежде всего в вопросе о природе материи. Для Лейбница утверждение, что вещество само по себе непознаваемо, было основанием его спиритуализма в общем учении о бытии и феноменализма в учении о материи (phenomenon bene fundatum). Радищев же категорически стоит за реализм в вопросе о материи, как это мы находим и у французского лейбницианца Robinet.

Радищев обнаруживает в своем трактате явный вкус к натурофилософии и прекрасное знание современной французской и немецкой литературы по натурфилософии (особенно много считает он себя обязанным Пристли). Но ему трудно до конца принимать динамическую теорию материи (как это было у Пристли, следовавшего известному физику Босковичу: «Раздробляя свойства вещественности, – замечает Радищев, – будем беречься, чтобы она не исчезла совсем». И дальше Радищев, твердо исповедуя реальность материи, говорит о «неосновательности мнения о бездейственности вещества»: вещество мыслится им (как и у Robinet) живым. Конечно, Радищев здесь не полемизирует с окказионализмом, а просто следует Robinet. В учении о человеке Радищев исходит из виталистического единства природы. «Человек единоутробный сродственник всему, на земле живущему, – пишет он, – не только зверю, птице . но и растению, грибу, металлу, камню, земле».

Трактат "О человеке ." содержит изложение материалистических и идеалистических аргументов в пользу смертности и бессмертия человеческой души. Принято считать, что первые две книги трактата являются материалистическими в своей основе, тогда как 3-я и 4-я книги отдают предпочтение идеалистической аргументации о бессмертии души. Однако верно также и то, что Радищев подмечал слабость и ограниченность некоторых положений метафизики материализма и не был сторонником идеалистического понимания природы человека. Так, признавая убедительность аргументов материалистов в пользу смертности человеческой души (из опыта мы имеем возможность судить о том, что душа прекращает свое существование со смертью телесной организации человека), он в то же время высказывал критические суждения в их адрес. Например, сознавая важность материалистического положения Гельвеция о равенстве способностей людей, согласно которому умственные способности детерминированы не природными качествами человека, но исключительно внешней средой, Радищев вместе с тем считал такой подход односторонним. "Силы умственные", по Радищеву, зависят не только от формирующего воздействия внешней среды, но и от заложенных в самой природе человека качеств, от его физиологической и психической организации.